骨性关节炎病因研究进展（二）

　　
　　——上海西郊骨科疾病研究所     2008年3月第2期研究报告

　　3、自由基

　　自由基是含有1个或多个未配对的电子、具有很强反应活性的基团，其可对氨基酸、多肽和蛋白质进行化学修饰，改变其结构和功能，增加其对蛋白水解酶的敏感性，促进其降解，使细胞膜发生脂质过氧化，成为许多疾病发生的基础。自由基对关节软骨的损伤作用，已开始为人们所重视。自由基作用于胶原蛋白的氨基酸、脂链等，改变了胶原蛋白的一级结构，破坏其二级和三级结构；直接与透明质酸反应，攻击其中结合多糖的化学键，使透明质酸发生解聚和降解。自由基通过对细胞生物膜、蛋白质和核酸等的损伤，可引起软骨细胞的形态、生长状态和功能改变．促进软骨细胞的凋亡，抑制蛋白多糖的合成，使胶原的分泌由Ⅱ型转变为I型。由此说明，生物自由基不仅可破坏软骨基质，而且损伤软骨细胞，从而加速关节软骨的损伤与退变，可能在膝关节骨性关节炎的发病中也起着较重要的作用。

　　NO是一种高反应性细胞毒性自由基，是一种内嗜脂性和有高反应性的气体性传递及调节介质。在细胞因子(CK)IL－1、TNF－A、INF等的作用下，可激活诱导型NO合成酶(iNOS)，从而在膝关节骨性关节炎的滑膜和关节软骨中生成大量NO。生成的NO主要有信息传导功能和细胞毒性因子功能。对软骨细胞产生的毒害作用，包括对胶原和蛋白聚糖合成的抑制及对依赖性整合素B1对细胞外基质粘附的抑制。Studer-R通过将(iNOS)基因转入软骨细胞的方法，发现软骨细胞产生的大量NO能抑制软骨基质蛋白聚糖的合成，促进软骨基质中蛋白聚糖和胶原蛋白降解，肯定了内生NO具有抑制软骨基质合成的能力。Grubowsky研究证实，滑膜成纤维细胞及骨母细胞需加入两种或两种以上刺激因子才能刺激(iNOS)产生大量NO，而软骨母细胞只需一种细胞因子的刺激就可以产生大量的NO，说明软骨母细胞更易产生大量的NO而导致自身组织损伤。在膝关节骨性关节炎的病程中骨的改变是显著的，滑膜中高含量的NO引起滑膜组织损伤和血管扩张，但少量的NO可改善滑膜的血液循环，增加滑膜组织的抗病能力，加快损伤滑膜的修复。在骨代谢过程中高浓度的NO抑制骨吸收，低浓度的NO刺激骨吸收，NO对骨吸收的双相作用，在很大程度上受CK的调节。NO还可能作为骨对机械应力适应的生理性调节剂，骨的机械负荷增加时可引起NO快速短暂的释放，膝关节骨性关节炎病人血清及滑液中的NO水平高于正常人，关节软骨浅层的软骨细胞较深层的软骨细胞能产生更多的NO。

　　4、骨内高压学说

　　1983年carsen首次提出骨内高压概念。以后的研究表明近关节骨髓微循环障碍，骨内静脉回流受阻，关节内压升高，血流量减少，氧耗量增加，引起酶释放，降解了关节软骨，但血流动力学代谢改变是否只是膝关节骨性关节炎发病过程某阶段伴随的病理现象，加之对于骨内血流动力学研究方法颇多，各有其局限性，故有待进一步研究证实。张子峰等通过结扎股静脉后切断同侧腓肠肌的手术方法，造成兔膝关节周围骨内高压模型，结果表明在失去了肌肉舒缩功能后，肌力特别是腓肠肌力量减弱在膝关节骨性关节炎发病中有重要作用。马建兵等选用40只健康雄性家兔，采用Halth造模法，切断兔膝关节前后交叉韧带及内侧副韧带，切除内侧半月板，有正常外翻10°变为内翻，关节大压力有正常的外侧胫骨平台转移到内侧胫骨平台与股骨内髁关节承担，关节负重面减少局部关节软骨所承受的压应力相对增加，结果表明骨内压的增高是导致膝关节骨性关节炎发生的病理学基础。

　　5、自身免疫反应

　　近年来关节软骨损伤退变中的自身免疫反应现象日益为人们所关注。有些学者根据病人关节反复肿胀、滑膜炎表现等症状推测膝关节骨性关节炎的发生可能与关节软骨的自身免疫反应下降。实验证明，膝关节骨性关节炎患者关节液中IgA、IgM 和IgC的含量下降且有补体沉着，因而降低了对炎症的反应能力，且关节易于感染，形成难以的滑膜炎。但也有学者认为是自身免疫反应增强的结果，在胚胎和出生后的个体发育过程中，软骨组织大多处于与机体自身免疫监视系统相隔离的状态，一旦软骨受到某种损伤，软骨成分就被暴露出来，引起抗自体软骨成份的自身免疫反应，产生的抗胶原抗体可抑制软骨细胞DNA、硫酸多糖和胶原的合成，进一步加重软骨的退变，使更多的软骨成份暴露出来，再次激发自身免疫反应，抗胶原抗体是关节软骨退变的始因或结果。近年来的研究表明膝关节骨性关节炎的滑膜中常有炎性细胞浸润，T淋巴细胞在浸润中的作用逐渐被认识。浸润聚集的T淋巴细胞可以激活CD69、CD25、CD38、CD43、CD45和组织相容性白细胞抗原(HLA)classⅡ，进而产生抗原抗体反应，促进软骨细胞的破坏。

　　6、基质金属蛋白酶

　　MMPs是一类广泛存在于结缔组织中的结构相似、酶活性依赖于Zn2＋ 的蛋白酶超家族，已发现有20种，组成MMPs家族。MMPs按其被发现的顺序可分为MMP1～MMP20，